Klinické hodnocení (klinická studie) je jednou z nedůležitějších součástí klinického výzkumu a vývoje nových léků, kterých se mohou pacienti dobrovolně účastnit. Jedná se o dlouhodobý proces vývoje nového léku, který za příznivých okolností končí schválením/registrací léčiva (tj. vstupem léčiva na trh) a jeho používáním v běžné praxi. Klinické studie jsou součástí běžné medicíny a mohou představovat jednu z léčebných možností již od počátku onemocnění. Je to šance pro pacienty, jak se dostat k moderní a nadějné léčbě o mnoho let dříve, než bude lék k dispozici na trhu. V rámci klinického hodnocení dostává pacient léky zdarma.
V klinickém hodnocení se jedná o ověřování, prokazování účinnosti a bezpečnosti potenciálních léků, které vzešly z důkladného testování v laboratořích, kde se po počátečním čistě laboratorním výzkumu daný lék testoval i na zvířatech. Po dlouhém výzkumu se léky, které se prokázaly jako dostatečně bezpečné a účinné, začínají zkoušet v klinických studiích na dobrovolnících, podrobněji viz. Fáze klinického hodnocení.
Všechny studie se řídí zákony a podléhají přísné kontrole i povolení úřadů (zejména Státního ústavu pro kontrolu léčiv) a etických komisí. Účastník studie neboli odborně subjekt hodnocení je ze zákona pojištěn a je zaručena ochrana jeho osobních údajů (GDPR).
Principy, kterými se řídí klinické studie dodnes, jsou známé od nepaměti. Jejich popis se objevuje dokonce již v Bibli a také známý perský lékař Avicenna ve svém Kánonu medicíny z roku 1025 píše o experimentech, kterými lze stanovit účinnost léčivých přípravků a látek. Atlas Materia Medica, který v roce 1061 sestavil a upravil Song Su, uznávaný vědec, diplomat a vojenský stratég čínské dynastie Song, popisuje jednu z prvních observačních (pozorovacích) studií, která hodnotí účinky ženšenu:
„Pro vyhodnocení účinku pravého shangdangského ženšenu byly dvě osoby vyzvány, aby společně uběhly určenou vzdálenost. Jedna dostala ženšen, zatímco druhá běžela bez něj. Po běhu na přibližně tři až pět li (1500–2500 metrů) se u osoby bez ženšenu projevila těžká dušnost, zatímco ta, co ženšen užila, dýchala rovnoměrně a plynule.“
Tato observační studie je také prvním zaznamenaným příkladem, kdy byla použita tzv. kontrolní skupina. Kontrolní skupinou mohou být pacienti, kteří nejsou vůbec léčeni, pacienti, kteří dostávají standardní léčbu ve srovnání s novou nebo pacienti, kteří dostávají placebo (léčba nebo látka bez terapeutického účinku).
Mít kontrolní skupinu je jedním ze základních kamenů moderních klinických studií, nicméně u experimentů prováděných v minulosti tomu tak často nebylo. V roce 1721 lady Mary Wortley Montagu, která se zasazovala o zavedení očkování proti neštovicím, zařídila, aby sedm vězňů odsouzených k trestu smrti podstoupilo očkování výměnou za svůj život. Přestože tito vězni neonemocněli neštovicemi, neexistovala zde žádná kontrolní skupina, díky které by bylo možno porovnat, zda byl tento výsledek způsoben očkováním nebo nějakým jiným faktorem.
První řádné klinické hodnocení provedl až lékař James Lind v roce 1747. Na lodi postižené kurdějemi rozdělil dvanáct námořníků do šesti skupin po dvou. Všichni dostávali stejnou stravu. Navíc dostávala první dvojice každý den litr jablečného moštu, druhá dvojice 25 kapek vitriolu (kyselina sírová), třetí dvojice šest lžící octa, čtvrtá dvojice půl litru mořské vody, pátá dvojice dva pomeranče a jeden citron a poslední dvojice kořeněnou pastu a nápoj z ječmenné vody. Léčba páté dvojice, která dostávala pomeranče a citróny, byla zastavena po šesti dnech, když na lodi došlo ovoce. Nicméně jeden z námořníků z této skupiny byl v tu chvíli už téměř zdráv a druhý se uzdravoval. Kromě nich vykazovala určitý účinek léčby pouze jedna další dvojice.
Po roce 1750 začalo klinické hodnocení pomalu získávat své moderní obrysy. Objevily se první tzv. zkřížené klinické studie, kdy každý pacient zařazený do takové studie absolvuje postupně léčbu ve všech léčebných skupinách, mezi nimiž je zařazeno období, během kterého vymizí účinek léčby předcházející. Vznikly první organizace, které shromažďovaly data od lékařů praktikujících mimo nemocnice a položily tak základ současnému modelu klinických hodnocení, ve kterém jsou sbírána data z množství výzkumných center po celém světě.
V roce 1948 provedl Sir Austin Bradford Hill, anglický epidemiolog a statistik, jednu z prvních randomizovaných (randomizace = způsob rozdělení pacientů do jednotlivých skupin/ramen- klinické studie náhodným výběrem) kontrolovaných studií. Měla hodnotit léčbu tuberkulózy. Pomocí tabulky náhodných čísel bylo rozhodnuto, zda měl být pacient během odpočinku na lůžku léčen antibiotikem streptomycinem nebo pouze odpočívat na lůžku. Lékaři, kteří na pacienty dohlíželi, nevěděli, jaký pacient dostal jakou léčbu, rozpis s přidělením léčby byl uložen do zapečetěných obálek. Zajištění toho, aby zkoušející lékaři ani pacienti nevěděli, jakou léčbu dostávají, se nazývá zaslepení a je jedním ze základních kamenů moderních klinických hodnocení.
Po druhé světové válce začalo mezinárodní společenství, šokované experimenty, které prováděli nacističtí lékaři, usilovat o společný legislativní rámec pro provádění klinických studií. Jeho ústředním principem měla být ochrana práv, bezpečnosti a dobrých životních podmínkek lidí, kteří se klinických hodnocení zúčastní. Současně s tím stoupal tlak na testování bezpečnosti nově zaváděných léčiv. Tyto tendence postupně vyústily v tzv. Správnou klinickou praxi (GCP), soubor etických a vědeckých norem, kterými se musí řídit všechna klinická hodnocení, která se v současnosti provádí.
I.fáze jsou klinická hodnocení s prvním podáním léku člověku. V naprosté většině případů se jedná o zdravé dobrovolníky. V těchto klinických hodnoceních se zjišťuje, jak je nová látka lidským organismem tolerována, případně jaký je její osud v organismu. Začíná se podáváním nízkých dávek, které se postupně zvyšují, a hledá se maximální tolerovatelná dávka. Výzkum na zdravých dobrovolnících se neprovádí, je-li podání látky zdravému člověku vysoce nevhodné (např. u cytostatik). Počty zařazovaných subjektů jsou nízké (desítky zdravých dobrovolníků).
II. fáze - lék se poprvé podává v dané indikaci malému počtu vybraných, přesně definovaných pacientů (desítky až stovky). Ověřují se léčebné účinky na lidský organismus, hledá se nejlepší dávka a zároveň se shromažďují i další údaje, např. o chování látky v organismu a jeho snášenlivosti.
Potvrdí-li se v této fázi dobrá účinnost a snášenlivost testovaného léku a přijatelně nízký výskyt nežádoucích účinků, pokračuje se ve výzkumu III. fází.
III. fáze - projekty s velkým souborem zařazovaných osob (stovky i tisíce pacientů), které mají prokázat účinnost léku u daného onemocnění, dané skupiny pacientů a při zvoleném způsobu podávání. Nejčastěji se nový lék srovnává s placebem nebo standardní léčbou. Studie zároveň poskytnou další informace o bezpečnosti hodnoceného léku. Tato fáze je časově velmi náročná a také nákladná. Výsledkem úspěšné III. fáze bývá registrace nového léku národním úřadem pro registraci léčiv (v ČR SÚKL- Státní ústav pro kontrolu léčiv), tedy jeho povolení k léčbě daného onemocnění.
Uvedením do zdravotní péče však sledování nového léku zdaleka nekončí.
Klinická hodnocení IV. fáze zahrnují studie prováděné poté, co národní úřad pro registraci léčiv schválí příslušný lék k distribuci a prodeji. Ve IV. fázi se shromažďují informace o výskytu případných nežádoucích účinků, o dlouhodobém podávání léku, dále informace o možných interakcích s jinými léky (vzájemné ovlivnění léků podávaných současně), o podávání léku speciálním skupinám osob jako jsou např. staří lidé, dialyzovaní pacienti apod. V dlouhodobých studiích se také např. sleduje, zda podávání nového léku prodlužuje život pacientů a zlepšuje jeho kvalitu, či naopak.
Informovaný souhlas je jeden ze stěžejních dokumentů celého klinického hodnocení. Popisuje celý průběh léčby, jednotlivá vyšetření, uvádí všechna rizika i očekávané nežádoucí účinky. Dokument se skládá ze dvou částí: Informace pro pacienta a formulář informovaného souhlasu. Účast pacientovi ve studii nabízí lékař, který je povinen vše vysvětlit a získat pacientův dobrovolný písemný souhlas. Pokud pacient souhlasí se zařazením do klinického hodnocení, potvrzuje své rozhodnutí podpisem a datem. Jeden podepsaný výtisk (vždy podepisuje jak pacient, tak i lékař) patří pacientovi a jeden lékaři. Informovaný souhlas si před jeho podpisem může pacient vzít s sebou domů a spolu se svými blízkými zvážit všechna pro a proti, případně si připravit doplňující otázky pro lékaře. Je důležité vědět, že souhlas může pacient kdykoliv odvolat a ze studie vystoupit, aniž by to mělo vliv na jeho další péči.
V praxi se každá klinická studie řídí tzv. protokolem. Protokol popisuje celý průběh studie od A do Z. Zajišťuje, aby byla studie prováděna ve všech nemocnicích, zdravotnických centrech či soukromých ambulancích na celém světě stejným způsobem a její výsledky tak byly porovnatelné a přesné.
Protokol vytvářejí odborníci pro zadavatele studie (např. farmaceutická nebo biotechnologická firma, akademické pracoviště apod.) a schvalují jej spolu s celou řadou dalších dokumentů Státní ústav pro kontrolu léčiv (v ČR) a etické komise.
Pokud bude pacient do klinické studie zařazen, o protokolu během své léčby uslyší často. Lékař, který nabízí účast ve studii, je s protokolem dobře obeznámen a je povinen jej také zcela dodržovat. Pacient se na začátku dozví, zda splňuje nebo nesplňuje vstupní kritéria (tzv. vstupní a vylučující kritéria v protokolu přesně určují, kdo může být do studie zařazen). Kritéria musejí být splněna bez výjimky všechna, a to z toho důvodu, aby byli zařazeni pouze ti pacienti, pro které je léčba bezpečná a nadějná a aby výsledky studie byly po celém světě srovnatelné.
Protokol také dále popisuje, jak bude léčba probíhat, jaké se dají očekávat nežádoucí účinky, zda může být léčba přerušena nebo dávka snížena, kdy je nutné provést kontrolní vyšetření, a kdy musí nebo může být účast ve studii ukončena.
Investigátorská brožura je dokument, ve kterém jsou shrnuty klinické a neklinické údaje o léku. Tato brožura je určená pro lékaře.
V rámci klinického hodnocení se pacienti setkávají s dalšími dokumenty, jako jsou např. dotazníky, deníčky anebo letáčky s informacemi o klinických studiích (letáčky bývají zpravidla umístěny v ordinacích lékařů).
Deníčky slouží k zaznamenání užití léků.
Součástí klinických hodnocení jsou i dotazníky. Dotazníky jsou koncipovány sponzorem studie tak, aby pomohly splnit účel dané studie. Některé dotazníky vyplňují pacienti sami, jiné za pomoci studijního týmu při návštěvě zdravotnického zařízení.
Jak deníčky, tak dotazníky bývají buď v papírové anebo elektronické formě.
O možnosti účasti v klinické studii Vás může informovat Váš ošetřující lékař nebo si informaci o probíhajících klinických studiích můžete vyhledat na stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv www.sukl.cz nebo v mezinárodním registru studií www.findmecure.com nebo modulu aktivních studií ACRO www.acro-cz.cz/aktivni-studie, kde také najdete pracoviště (nemocnici, kliniku, ambulanci), kde dané klinické studie probíhají.
Ve většině nemocnic, zejména v těch fakultních, jsou zřízena přímo tzv. „Centra klinických studií“ nebo „Oddělení klinických studií“. Pro bližší informace ohledně aktuálně probíhajících klinických studií můžete tato centra kontaktovat.
Klinická studie probíhá vždy pouze na vybraných pracovištích. Toto pracoviště musí splňovat určité podmínky jako je kvalifikovaný personál a dostupnost vybavení. Pracoviště musí být vždy schváleno pro provádění klinické studie regulačními orgány – Státním ústavem pro kontrolu léčiv a příslušnou etickou komisí.
Pokud je např. v rámci klinické studie podávána biologická léčba, pak taková studie může probíhat pouze na pracovištích, která mají oprávnění podávat biologickou léčbu pacientům.
www.cilena-lecba.cz www.nfimpuls.cz
Před vstupem do studie budete lékařem seznámeni s průběhem studie a také s Vámi lékař podepíše informovaný souhlas. Potom poběží „prověřovací období“, kdy bude lékař zjišťovat, zda jste vhodným kandidátem do klinické studie. To může zahrnovat vyhodnocení stádia onemocnění, kterým trpíte nebo různá vyšetření či odběry krve. Pokud budete shledán vhodným uchazečem a budete do studie zařazen, pak budete chodit na pracoviště na kontroly v předem stanovených intervalech. Tyto kontroly si vždy budete domlouvat dopředu s ošetřujícím personálem. Obecně platí, že pacientům v klinických studiích je poskytována stejná péče jako při běžné standardní léčbě, a většinou i na stejném místě – v nemocnicích, klinikách nebo ambulancích.
Vaše účast ve studii je zcela DOBROVOLNÁ a ZDARMA. Svoji účast můžete kdykoliv ukončit, a to bez i bez udání důvodu. Vaše předčasné ukončení účasti Vám nepřinese žádné sankce nebo nevýhody a po ukončení účasti Vám bude i nadále poskytnuta ta nejlepší známá standardní léčba.
Všechny klinické studie v ČR jsou realizovány v souladu s platnými právními předpisy České republiky a EU, platnými národními a mezinárodními doporučeními pro klinická hodnocení a plně v souladu s etickými principy. Regulační orgány vykonávají dohled nad průběhem klinické studie, průběžně hodnotí všechna došlá hlášení a případný výskyt nežádoucích účinků a při jakýchkoli pochybnostech mohou studii dočasně přerušit nebo i trvale ukončit. Bezpečnost účastníka studie je vždy na prvním místě a benefit ze studie musí vždy převážit nad možnými riziky. Poměr rizik a přínosů pro pacienta je hodnocen regulačními orgány ještě před zahájením samotné studie a benefity vždy musí převažovat.
Účast ve studii je vždy DOBROVOLNÁ a ZDARMA. Každý účastník klinické studie je ze zákona pojištěn. Svoji účast ve studii může kdykoliv ukončit a to bez udání důvodu. Ukončení účasti nepřinese pacientovi žádné sankce nebo nevýhody a bude vždy poskytnuta nejlepší možná standardní léčba.
Každá klinická studie musí být schválena regulačními orgány – Státním ústavem pro kontrolu léčiv a příslušnou etickou komisí. Seznam schválených studií a etických komisí najdete na stránkách SÚKLu, kde také najdete pracoviště (nemocnici, kliniku, oddělení, ambulanci), kde dané klinické studie probíhají.
Hlavní výhodou účasti v klinické studii je možnost léčby novými léky či kombinacemi léků dříve než jsou obecně dostupné. Předpokládá se také, že nový lék nebo kombinace léků může být účinnější než dostupná standardní léčba a může přinést pacientovi benefit v podobě stejné účinnosti léčiva s nižším rizikem nežádoucích účinků nebo se může jednat o jedinou možnou léčbu v určité fázi onemocnění, kdy všechny známé standardní léčebné postupy již selhaly.
Etickým aspektem účasti v klinickém hodnocení může být pomoc budoucím či dalším pacientům s léčbou.
V průběhu klinické studie nejsou ještě známy všechny nežádoucí účinky zkoumaného léku (všechny nežádoucí účinky, které se v průběhu klinického hodnocení vyskytly, se hlásí regulačním orgánům) a v průběhu klinické studie může být zjištěno, že nežádoucí účinky jsou závažnější než u léčby standardní. V případě těchto zjištění je studie regulačními úřady nebo zadavatelem studie ukončena a pacientovi je poskytnuta ta nejlepší známá standardní léčba.
Studie, ve které pacient ani zkoušející lékař neví, zda bere pacient placebo nebo účinnou látku, příp. v jakém množství (v případě více možných dávek).
Orgán při zdravotnickém zařízení složený z odborníků v oblasti zdravotnictví i laiků, který posuzuje klinickou studii z hlediska bezpečnosti a prospěšnosti pro pacienta, hodnotí veškeré zásadní dokumenty studie. Vydává potřebné povolení pro zahájení studie. Etická komise může zastřešovat proveditelnost studie v jednom zdravotnickém zařízení (tzv. lokální etická komise) či více zdravotnických zařízeních (multicentrická etická komise).
Jednotlivé etapy studie. Studie musí běžně projít 4 fázemi. Po každé fázi se studie ukončí a vyhodnotí, zda může začít další fáze či zda studie nebude dále pokračovat.
Základní dokument pro pacienta, který obdrží od zkoušejícího lékaře. V informovaném souhlasu se pacient dozví základní informace o studii, její očekávaný přínos i možná rizika. Popsána jsou vyšetření, která pacient bude absolvovat. Zároveň je uveden kontakt, kam se pacient může obrátit v případě dotazů či potíží. Informovaný souhlas je dokument, který pacient podepíše před vstupem do studie, poté co mu byla vysvětlena lékařem a kdy mu byly zodpovězeny veškeré dotazy. Pacient může svůj souhlas kdykoli odvolat a ze studie odstoupit.
Studie, při které je testován nový lék, který dosud není schválen pro běžné užívání na trhu. V klinické studii se sbírají data o bezpečnosti, účinnosti a snášenlivosti léku, jakož i o vedlejších účincích. Pacient má šanci získat zdarma modernější léčbu (např. biologickou) než tu která je aktuálně schválena. Pro termín klinická studie se užívá též termín klinické hodnocení. Klinická hodnocení probíhaji souběžně za stejných podmínek v mnoha zemích světa.
Jedná se o první podání léku člověku. Zkoumá se bezpečnost léku. Většinou je lék podán pouze malému množství zdravých dobrovolníků.
Hodnotí účinnost a bezpečnost studijního léku a jeho porovnání se standardní léčbou. Zkoumá se ideální dávka. Lék je podán přibližně několika desítkám až stovce pacientů.
Hodnotí se vedlejší účinky léků. Lék je podán stovkám až tisícům pacientů. Po úspěšně proběhlé studii je zažádáno o registraci léku.
Poregistrační studie. Hodnotí se též vzácné nežádoucí účinky. Lék je již běžně dostupný na trhu a podáván tisícům pacientů.
Soubor kritérií daná protokolem studie, která musí pacient před vstupem do studie splnit.
Soubor kritérií, která pacient nesmí před vstupem do studie splňovat.
Mezinárodní klasifikaci nemocí a souvisejících zdravotních problémů (v češtině označovaná zkratkou MKN, v anglickém originále International Classification of Diseases and Related Health Problems, zkratka ICD) vydává Světová zdravotnická organizace a kodifikuje systém označování a klasifikace lidských onemocnění, poruch, zdravotních problémů a dalších příznaků, situací či okolností. Má podobu číselníku s diagnostickými popisy a výkladem u jednotlivých položek i kapitol. Hlavním klíčem je zde znakový kód nemoci.
Pověřený zástupce zadavatele klinické studie, který ověřuje správnost údajů v chorobopise pacientů ve studii a elektronickém systému studie. Kontroluje dodržování předepsaných pravidel studie a archivace dokumentů. Je vázán mlčenlivostí.
Tzv. Open label study. Probíhá v případech, kdy zaslepení podávaného léčiva není možné nebo potřebné. Účastníci klinického hodnocení vědí, jaký lék je podáván, opakem je dvojitě zaslepená studie.
Přípravek obsahující neúčinnou látku, která je podávaná ve stejné formě jako látka účinná (např. tableta stejné barvy a velikosti, injekce ve stejné ampulce apod.). Používá se jako kontrolní vzorek při testování účinnosti léků v zaslepených klinických studiích.
Tzv. placebová reakce. Léčebný výsledek vyvolaný přesvědčením pacienta, že užívá skutečný lék. Jedná se o pozitivní ovlivnění psychiky nebo i tělesného stavu, které odpovídá působení nahrazovaného účinného léku.
Dokument, kterým se řídí lékaři provádějící klinické studie (řešitelé / zkoušející). Obsahuje plán léčby - přesné instrukce pro provedení studie. V protokolu jsou stanoveny cíle studie, její trvání, požadovaná vyšetření, způsob léčby, aplikace léčiva a způsob řešení některých předvídatelných situací (například odložení dalšího cyklu léčby nebo snížení dávky léku při výskytu nežádoucích účinků), ale i sledování a vyšetření pacientů po skončení léčby a způsob statistického zpracování atd.
Na základě protokolu Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) a etické komise povolují provedení studie. Hodnotí se účelnost a předpokládaný přínos studie, účelnost prováděných vyšetření a přiměřenost případných rizik atd.
Prvotní výzkum v laboratoři a testování léku na zvířatech, předchází samotnému klinickému hodnocení.
Náhodný výběr rozdělení pacientů do jednotlivých ramen (skupin) klinické studie. Používá se, aby nemohlo dojít (byť neúmyslně) ke zkreslení výsledků. Jedna skupina pacientů je tak například léčena léčbou standardní (běžně používanou) a druhá skupina je léčena navíc novým testovaným přípravkem.
Pacientovi v klinické studii je přiděleno číslo nebo kód a poté je mu přidělena léčba, která je určena pro tento kód a kterou lze zjistit až po jeho přidělení konkrétnímu subjektu hodnocení, tj. pacientovi. Vlastní randomizaci, tedy rozhodnutí, do které skupiny bude pacient přiřazen, provádí počítač a je zcela náhodné a anonymní. Lékař nemůže přidělení léčby nijak ovlivnit.
Studie, která používá randomizaci při zařazování pacientů.
Tzv. investigátor, zkoušející, ošetřující lékař v klinickém hodnocení. Za každou studii je zodpovědný hlavní řešitel (tzv. Principal Investigator, hlavní zkoušející). Součástí týmu bývají i další spoluřešitelé studií, všeobecné sestry a administrativní pracovníci – koordinátoři studií.
Tzv. Good Clinical Practice (GCP). Soubor pravidel pro plánování, realizaci, provádění, monitorování, auditování (kontrolu), zapisování, analýzu i hlášení klinických studií. Pravidla jsou závazná a jednotně platná po celém světě. Vedení klinického hodnocení v souladu se správnou klinickou praxí zajišťuje, aby údaje a výsledky byly věrohodné, přesné a aby byla zajištěna ochrana práv a integrity subjektů hodnocení (pacientů ve studii) i důvěrnost jejich údajů.
Regulační úřad, který posuzuje studii a její bezpečnost a přínos pro pacienta a zásadní dokumenty studie. Vydává potřebné povolení pro zahájení a průběh klinické studie; v případě úspěšného provedení všech fází studie schvaluje uvedení léku na trh.
Stratifikace je proces, který může předcházet randomizaci. Jedná se o rozdělení pacientů do skupin na základě rizikových (stratifikačních) faktorů. Pokud např. muži reagují na léčbu jinak než ženy, jsou pacienti stratifikováni dle pohlaví a je každá skupina pak randomizována samostatně. Tím se zabrání, aby v některém rameni bylo např. (významně) více žen než v rameni jiném. Stratifikačním faktorem může být např. věk, etnicita, předchozí léčba a odpověď na tuto léčbu atd.
Pacient, který je zařazen do klinické studie.